V politiki je Melonijeva debitirala pri 15 letih. Leta 2006 je bila izvoljena v parlament, dve leti kasneje, ob zmagi desne sredine, pa je postala v četrti Berlusconijevi vladi ministrica za mladino. Tako je bila z 31 letih najmlajša ministrica v italijanski zgodovini. Leta 2012 je bila med ustanovitelji stranke Fratelli d'Italia (Bratje Italije), ki se na začetku niso zdeli preveč perspektivni, saj na primer na Evropskih volitvah leta 2014 niso presegali 4-odstotne podpore. Ime stranke sicer izhaja iz prvega verza italijanske himne (Fratelli d’Italia, l’Italia s’è desta …).

S stalno prisotnostjo na političnem prizorišču in odločna v svoji kritiki aktualne italijanske politike, je znala nagovoriti italijanske volilce, naveličane množičnega priseljevanja, poglabljanja gospodarske krize in neučinkovitosti Evropske unije. 25. septembra je tako njena stranka dosegla zgodovinski rezultat 26 odstotkov, kar je tudi posledica dejstva, da je bila v predvolilnem letu in pol edina opozicija osovraženi vladi Maria Draghija. Prav v tem predvolilnem letu je Melonijeva vztrajno pridobivala prednost in postala gonilna sila desnosredinske koalicije.

Čeprav je bila Melonijeva sprva zelo odklonilna do Evropske unije in evroobmočja, je njen evroskepticizem z leti popustil, še vedno pa poudarja, da bi se morala Italija bolj zavzemati za svoje nacionalne interese.

Nekateri ji očitajo neofašistično preteklost, ker je bila v najstniških letih članica podmladka MSI, italijanskega socialnega gibanja, in kasneje članica Nacionalnega zavezništva. Izjava, ki jo je dala pri 21 letih, še danes polni časopisne strani. V njej je pohvalila Mussolinija, da je delal za Italijo. Kasneje se je od te izjave distancirala in dejala, da je delal napake, kot so rasni zakoni in vstop v vojno na strani Nemčije. Melonijeva se je od zgodovine distancirala tudi z izjavo, da je fašizem zapisan v zgodovino in da ni prostora za nostalgijo.